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非小细胞肺癌免疫组化标志物
病理科 孙菲

非小细胞肺癌(non-small cell lung carcinomaNSCLC)占所有肺癌的 80%,可以分为不同的组织学类型,主要包括腺癌(≥ 40%)和鳞癌(30%),以及较为少见的大细胞癌(large cell carcinomaLCC)(10%)。随着肺腺癌和鳞癌个体化治疗方案的日趋不同,临床强烈要求对不同组织学类型的 NSCLC 明确诊断。对于绝大多数手术切除病例而言,经充分取材均能够正确诊断,但病理医师在实际工作中经常面临的是小活检标本(占 70%)的诊断,此时有效的免疫标志物在辅助诊断和鉴别诊断中尤显重要。免疫标志物的重要性不仅体现在 NSCLC 不同组织学类型之间的诊断和鉴别诊断,肺原发癌与诸多类型转移癌之间的鉴别诊断,还在于明确特征性的分子学改变(如 EGFREML4-ALK),用于满足 NSCLC 个体化治疗和预后判断的需要。在越来越多的免疫标志物中,如何选择简单而有效的抗体(组合)达到对 NSCLC,特别是小活检标本的病理诊断和鉴别诊断目的,本文综合国内外权威文献形成以下共识。

NSCLC 常用免疫标志物

1. 肺腺癌常用免疫标志物

1TTF-1

TTF-1 是肺腺癌最常用的免疫标志物之一,75%-85% 的肺腺癌表达 TTF-1,且常呈弥漫一致性的强阳性,约 20% 的肺腺癌不表达 。TTF-1 在肺腺癌中的表达与分化程度和组织学类型有关,总体而言,肿瘤分化程度越差,TTF-1 越可能表达缺失,具有Ⅱ型肺泡上皮细胞 /Calar 细胞特征的腺癌几乎全部表达 TTF-1,泌黏液性腺癌(浸润性黏液腺癌、胶样腺癌等)呈不同程度表达(表 1)。

TTF-1 也表达于肺神经内分泌肿瘤(neuroendocrinetumorsNETs)、部分典型类癌(typical carcinoidTC)、非典型类癌(atypical carci-noidAC)、约 50% 的大细胞神经内分泌癌(large cell neuroendocrine carcinomaLCNEC)及 90% 的小细胞肺癌(small cell lung carcinomaSCLC)。通常认为肺鳞癌不表达 TTF-1。因此,TTF-1 主要用于肺腺癌和鳞癌的鉴别,不能鉴别肺腺癌和肺 NETs

在非肺源性肿瘤中,除了甲状腺癌几乎全部表达 TTF-1 以外,少量子宫内膜、子宫颈、卵巢、乳腺和结直肠的腺癌也表达 TTF-1。与 Napsin A 不同,所有类型的肾细胞癌(renal cell carcinomaRCC)均不表达 TTF-1

1. TTF-1 Napsin A 在不同组织学类型肺腺癌中的表达

2Napsin A

也是肺腺癌最常用的免疫标志物之一,70%-90% 的肺腺癌表达 Napsin A,其敏感度和特异度均优于 TTF-1TTF-1 Napsin A 是目前诊断肺腺癌最优秀的抗体组合之一。与其他Ⅱ型肺泡标志物(TTF-1、细胞表面糖蛋白)相似,Napsin A 在肺腺癌中表达也与组织学类型、分化程度具有相关性。约 3% 的肺鳞癌表达 Napsin A,肺 NETs 不表达 Napsin A,因此可以用于肺腺癌和 NETs 的鉴别诊断。值得注意的是,正常肾组织表达 Napsin A,高达 80% 乳头状 RCC 34% 的透明细胞 RCC 表达 Napsin A。部分女性生殖系统来源的腺癌表达 Napsin A,见于约 7% 的卵巢腺癌和 15% 的子宫内膜腺癌,其中高达 2/3 的透明细胞腺癌表达 Napsin A。其他组织器官发生的小部分腺癌也表达 Napsin A,如甲状腺的乳头状癌和差分化(间变性)癌、胆管细胞癌等。

3CK7

几乎 100% 的肺腺癌均表达 CK7,极高的敏感度使 CK7 成为肺腺癌诊断和鉴别诊断最常用的抗体之一,特别是在鉴别肺原发性腺癌和转移性结直肠腺癌时,CK7 常作为首选的抗体组合成员。但 CK7 的特异性较低,30%-60% 的肺鳞癌表达 CK7。在非肺源性腺癌中,CK7 表达广泛见于乳腺、胃、卵巢、胰腺、子宫、尿路上皮等多种器官和部位发生的腺癌,

因此,在肺腺癌鉴别诊断时,需与其他特异度较高的抗体(TTF-1Napsin A)联合应用。

4)肺泡表面糖蛋白(SP-ASP-B

SP-ASP-B 仅表达于约 50% 的肺腺癌。其表达的组织学谱系较窄,主要见于分化程度较高的具有Ⅱ型肺泡上皮细胞 /Calar 细胞分化特征的腺癌,在差分化肺腺癌常常表达缺失,对于起源于较大支气管、具有杯状细胞特征的腺癌(浸润性黏液腺癌、胶样腺癌等),肺泡表面糖蛋白几乎无诊断价值。

2. 肺鳞癌常用免疫标志物

1p63 N p63p40

p63 p40 是肺鳞癌最常用的免疫标志物。高于 90% 的肺鳞癌 p63 呈强烈核表达,一般认为 p63 在肺腺癌中的阳性率为 10%-33%,且常常呈局灶性低水平表达。p63 诊断肺鳞癌的敏感度高达 97.4%,但特异度较低,仅有 72.8%。相当比例的肺非鳞癌表达 p63,肺 NETs 不同程度表达 p63,在 TC AC p63 不表达或呈较低水平(6%)表达,p63 13.5%-18% LCNEC 以及约 22% SCLC 中表达。p40 的敏感度与 p63 相似,但特异度优于 p63,高达 96.8% 的肺鳞癌均强表达 p40,仅在 3%-5% 的腺癌中表达,且常呈局灶阳性(<5%)表达。肺 NETs 中,p40 不表达于肺类癌,仅在 3.6% LCNEC 中表达。此外,2.4% 的间皮瘤表达 p40

2CK5/6

CK5/6 是肺鳞癌最常用的免疫标志物之一,75%-100% 的肺鳞癌表达 CK5/6,其表达与鳞癌的分化、分级无关,但也有研究显示,20% 的低分化鳞癌不表达或仅低表达。2%-33% 的肺腺癌可表达 CK5/6,但常呈局灶性低水平表达。75%-100% 的胸膜上皮样恶性间皮瘤也表达 CK5/6,联合应用其他特异性间皮瘤标志物有助于二者的鉴别诊断。CK5/6 DSG3 组合可以诊断 92.6% 的鳞癌。在 p63 不表达的情况下,单一的 CK5/6 表达并不足于支持鳞癌的诊断。

以上是我院常用的非小细胞肺癌免疫组化标志物,你了解了吗?

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